人工智能如何提高药物发现的成功率？利用人工智能驱动的预测模型革新药物发现

人工智能通过将药物发现过程从缓慢、顺序和昂贵的物理实验转变为快速、并行和可预测的计算学科，从根本上提高了药物发现的成功率。它允许研究人员通过使用预测模型来识别有前景的候选药物、了解其作用机制并预测潜在的安全问题，从而在药物进入昂贵的实验室测试和临床试验之前，更快、更便宜、更早地发现失败。

药物发现的核心问题是 90% 的失败率，耗费数十亿美元和十年时间开发的候选药物最终被证明无效或不安全。人工智能通过将范式从高成本的物理试错转向低成本的计算机模拟（计算）预测，直接对抗了这一问题，在合成单个分子之前，大大增加了成功的几率。

核心挑战：药物发现为何失败

传统药物发现是一个效率极低的过程，通常用“艾鲁姆定律”（摩尔定律的逆定理）来描述，即新药开发成本在历史上每九年翻一番。人工智能是第一项有可能扭转这一趋势的技术。

巨大的搜索空间

潜在的类药物分子数量估计约为 10^60，这是一个不可能进行物理探索的天文数字。传统方法只筛选了其中极小一部分。

试错瓶颈

历史上，发现药物特性依赖于合成化合物，然后进行一系列物理测试。这既缓慢又耗费资源，并且每花一美元只能生成有限的数据点。

后期失败

最严重的失败发生在后期临床试验中，通常是由于意想不到的毒性或缺乏疗效。此时，数亿甚至数十亿美元已经投入。

人工智能如何改变管道的每个阶段

人工智能融入药物发现和开发管道的每个步骤，产生复合效应，降低整个过程的风险。

阶段 1：靶点识别

在设计药物之前，需要一个与疾病相关的生物靶点（如特定蛋白质）。人工智能模型分析海量数据集——基因组学、蛋白质组学和临床数据——以识别以前未知的新型高质量靶点，为整个过程提供更好的起点。

阶段 2：活性化合物生成和虚拟筛选

一旦选择了靶点，就开始寻找可以与之相互作用的“活性”分子。人工智能可以执行虚拟筛选，在极短的时间和成本内计算评估数十亿个分子，而不是物理筛选数百万个化合物。这大大扩展了搜索范围并提高了初始活性化合物的质量。

阶段 3：先导化合物优化和候选药物选择

“活性化合物”不是药物；它必须被提炼成具有更好特性的“先导化合物”。人工智能模型可以在不需要首先合成的情况下预测分子的效力、溶解度和选择性。这使得化学家能够通过计算迭代和设计更好的分子，将实验室资源仅集中在最有前景的候选药物上，以进行候选药物选择。

阶段 4：了解分子机制

DeepMind 的 AlphaFold 等工具利用人工智能以令人难以置信的准确性预测蛋白质的 3D 结构。这为研究人员提供了药物如何与其靶点结合的前所未有的视角，有助于解释分子机制并设计更有效的疗法。

通过预测分析降低失败风险

也许人工智能最显著的贡献是它能够及早预测失败，从而节省大量时间和资金。这主要通过安全性和有效性的预测模型来实现。

预测毒理学 (ADMET)

许多候选药物因具有毒性或人体对其处理不佳而失败。人工智能模型现在可以预测化合物的 ADMET 特性：

Absorption (吸收)
Distribution (分布)
Metabolism (代谢)
Excretion (排泄)
Toxicity (毒性)

这种预测毒理学在问题分子被用于动物或人体测试之前很早就将其标记出来。

识别脱靶效应

药物可能完美地结合其预期靶点，但也可能结合其他蛋白质，导致不必要的副作用。人工智能可以针对一系列已知的“反靶点”筛选候选药物，以预测这些脱靶效应，防止在后期临床阶段出现危险的意外。

了解权衡和局限性

虽然人工智能具有变革性，但它并非万灵药。其有效性取决于必须管理的几个关键因素。

“垃圾进，垃圾出”问题

人工智能模型的好坏取决于其训练数据的质量。高质量、经过整理且广泛的数据集对于构建准确的预测模型至关重要。训练数据中的偏差或错误将导致有缺陷的预测。

黑箱困境

一些最强大的人工智能模型，尤其是深度学习模型，可能是“黑箱”。很难准确理解模型做出特定预测的原因，这在高度管制的科学领域可能会引起关注。

预测与现实之间的差距

出色的计算机模拟预测是强大的指导，但它不能保证成功。人类生物学的复杂性意味着在计算机模型中有效的东西始终需要通过严格的物理和临床测试进行验证。

为您的目标做出正确选择

人工智能的应用应直接与您在药物开发生命周期中的战略目标挂钩。

如果您的主要关注点是加速早期发现：优先使用人工智能进行高通量虚拟筛选和新型靶点识别，以建立更大、更多样化的初始候选药物管道。
如果您的主要关注点是降低临床试验失败率：大力投资于强大的预测毒理学 (ADMET) 人工智能模型，并识别脱靶效应，以便尽早淘汰弱势候选药物。
如果您的主要关注点是创造同类最佳或创新药物：利用人工智能驱动的结构生物学和生成化学模型来设计具有高度优化特性的分子，这些特性通过传统方法很难发现。

最终，人工智能充当了一个不可或缺的智能层，赋能研究人员在旅程的每一步做出更好的、数据驱动的决策。

总结表：

人工智能应用	主要优势
虚拟筛选	更快、更便宜地将分子搜索范围扩展至数十亿
预测毒理学 (ADMET)	及早发现安全问题，减少后期失败
靶点识别	分析数据以发现新靶点，改善起点
先导化合物优化	预测效力和选择性，集中实验室资源
分子机制	利用人工智能进行蛋白质结构洞察以设计更好的药物

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